O larga variatate de markeri tumorali sunt acum disponibili clinicianului pentru bolile maligne. Au potential de a contribui la screening, diagnostic si prognostic, precum si de a furniza un mijloc de monitorizare a raspunsului la tratament, sau de a indica recaderile.

Cancerul ovarian este cea de-a doua cauza frecventa de malignitate la femei, fiind cea mai frecventa cauza de moarte a neoplasmelor ginecologice in Statele Unite. Incidenta cancerului ovarian creste cu varsta, cu un pick in jurul varstei de 50 ani,cu o crestere gradata continua dupa 70 ani, urmata de o scadere dupa varsta de 80 ani.

Rolul markerilor tumorali in management-ul pacientilor, ramane a fi definit si multi dintre ei sufera de slaba specificitate si/sau sensibilitate. In carcinomul epitelial ovarian, au fost descoperiti un numar de markeri tumorali, dintre care cel mai cercetat a fost CA 125.

În 1981, Bast et al a identificat antigenul CA125 cu dezvoltarea anticorpului monoclonal murin OC 125, împotriva celulei de linie OVCA 433, care a fost derivat de la un pacient cu
carcinom  seros ovarian. Antigenul este o glicoproteina de 220KD si este distribuita endoteliului tubar fallopian, endometrului, endocervixului si ovarului normal. Concentratia serica a CA 125 este crescuta de invazia vasculara, distrugeri tisulare si inflamatorii, asociate cu boala maligna si este crescuta in peste 90%la pacientele cu cancer ovarian avansat (Tuxet et al,1995) si 40% la toate pacientele cu malignitate avansata intra-abdominala. Nivelurile pot fi crescute si in timpul menstruatiei sau sarcinii si in alte conditii benigne, ca si endometrioza,peritonita sau ciroza, in special cu ascita, chist ovarian benign, salpingite,pleurezie.

CA-125

Patru roluri mjore:

  • Screening-ul
  • Detectia
  • Monitorizarea raspunsului la terapie
  • Rezultatul prognosticului

Screening-ul / detectia timpurie

Pentru femeile cu cancer  ovarian epitelial,  80% au niveluri CA125  >35kU/L, cu cresteri de 50-60% in stadiul I, 90% in stadiul II si peste 90% in stadiile III si IV. Concentratiile se coreleaza cu tumora si stadiile. Din cauza lipsei de sensibilitate si specificitate pentru o singura determinare a markerului, CA125 nu este recomandat pentru utilizarea in screening-ul femeilor asimptomatice.

Este totusi recomandata determinarea anuala a CA125 alaturi de examinarea si ecografia pelvina, pentru femeile cu un istoric de cancer ovarian ereditar, care au riscul de durata de viata estimata la 40%, astfel interventia timpurie putand fi benefica.

O serie de abordari au fost propuse pentru a imbunatati specificitatea CA125 pentru detectarea timpurie, specificitatea inalta fiind necesara pentru a obtine o valoare predictiva  pozitiva de 10%, cu o prevalenta a bolii de 40/100 000 femei in varsta de 50 ani.

Per ansamblu, testul CA-125 prezinta o sensibilitate de 50-60% pentru stadiul I al bolii, cu o crestere exponentiala de 10-21 luni inainte de diagnostic. Specificitatea CA-125 este inadecvata pentru screening, in mod particular la populatia in premenopauza, in care endometrioza, adenomioza si menstruatia retrograda pot produce cresteri ale nivelului de antigen. Totusi, specificitatea poate fi imbunatatita prin combinarea CA-125 cu ultrasonografia transvaginala, evidentiind o imagine mai precisa asupra ovarului.

In prezent, combinatia CA-125 si ecografia doppler transvaginal, este posibil sa fie cel mai de succes screening, in special la femeile cu istoric familial de cancer ovarian, care la randul lor sunt dispuse a dezvolta boala.Adaugarea altor markeri tumorali, poate creste specificitatea screening-ului.

Diagnosticarea cancerului de ovar

Niciun marker nu a aratat o sensibilitate si o specificitate suficienta la contributia diagnosticului de cancer ovarian. De exemplu, un nivel > 35 U ml va fi gasit la 1%populatia normala, 6% la pacientele cu boala benigna, 28% paciente cu malignitate non-ginecologica si 82%la pacientele cu cancer ovarian epitelial (Bast et al, 1983).

Nivelul CA-125 coroborat cu ultrasonografia pelvina si statusul menopauzal, poate fi de ajutor in diferentierea bolii benigne de cea maligna (Jacobs et al, 1990). Combinatia markerilor poate fi valoroasa, cu sensibilitate de 73% si specificitate de 100% prin folosirea combinata a  CA125 si analiza D dimerilor.

Diagnosticarea, va preceda interventia chirurgicala si evaluarea histologica in majoritatea cazurilor.

In timpul managementului initial

Nivelul CA-125 poate fi crescut de distructia tisulara timp de 2 saptamani dupa interventia chirurgicala, iar boala reziduala ar trebui suspectata daca nivelurile in platou depasesc limita superioara de normalitate, sau cresc dupa aceasta perioada.

O crestere a CA-125 poate indica progresia bolii la 20% femeile ce inregistreaza un progres in timpul terapiei initiale.

Depistarea din timp a bolii progresive ar putea scuti pacientul de tratament ineficient și se pot face economii în ceea ce privește tratamentul și investigațiile (Rustin et al,1992).

In timpul urmaririi de rutina

În aproximativ 70% dintre pacienți o creștere a CA125 poate fi primul indiciu de recidivă, recidivă clinică anterioară cu o valoare medie de 4 luni(Rustin et al, 1996b; van der Burg et al, 1990). Valoarea masurarii de rutina a CA-125 in timpul urmaririi de rutina la femeile dupa tratamentul initial este incert. Unii clinicieni efectueaza măsurători de rutină ale CA125 și trateaza pacienții asimptomatici pe baza nivelului de creștere, în timp ce alții ignoră nivelul  de creștere, până când simptomele justifica tratamentul sau nu măsoară CA125.

Trebuie amintit faptul că recidiva după tratamentul inițial este de obicei incurabilă și orice avantaj teoretic de a institui chimioterapie paliativa într-o etapă anterioară, trebuie să fie
cântărit împotriva anxietății, venopuncturii regulate și absenta perioadei de timp fără tratament , care apare ca o consecință a acestei monitorizări.

Monitorizarea raspunsului la terapie

Masurarea repetata a CA125 poate juca, un rol in monitorizarea raspunsului la chimioterapie. Scaderea concentratiilor CA125, par a fi corelate cu raspunsul la tratament, chiar si atunci cand boala nu este detectabila prin palpare sau imagistic. Nerespectarea scaderii CA125  in chimioterapie indică rezistența la medicamente și identifică necesitatea de a schimba tratamentul.

Intergrupul Ginecolog al Cancerului (GCIG) defineste raspunsul ca o reducere a nivelului CA125 de 50% sau mai mult in pre-tratament, care se mentine pentru cel putin 28 zile.

Esantionul de pre-tratament trebuie sa fie cel putin de doua ori limita superioara a intervalului de referinta,ceea ce inseamna ca pacientii cu concentartii intre limita superioara si de doua ori limita superioara nu sunt evaluati prin acest criteriu.

Primul eșantion, se recomandă în termen de 2 săptămâni înainte de tratamentul cu probe ulterioare la 2 și 4 săptămâni în timpul tratamentului și la intervale de 2 până la 3 săptămâni
in timpul follow-up.

Progresia bolii poate să apară, de asemenea, fără o creștere a CA125, și prin urmare, prezența tumorii ar trebui să fie, de asemenea, evaluate de către examenul fizic și imagistica.

Prognostic

CA125 este recomandată în timpul terapiei primare, ca un marker potențial de prognostic, deoarece concentrațiile CA125, atât preoperator și postoperator, pot fi de semnificație prognostică.

Dupa interventia primara și chimioterapie, concentrațiile scazute ale CA125 din timpul chimioterapiei au fost observate ca factori de prognostic independenți, iar în unele studii ca cel mai important indicator. Persistenta cresterii indica un prognostic slab.

Alti markeri pot aparea ca factori de prognostic mai semnificativi decat CA125, precum receptorul activator al plasminogenului de tip urokinaza solubil (suPAR). Cat timp CA 125 a fost gasit cu o specificitate mai mare pentru cancerul ovarian fata de suPAR, niveluri inalte preoperator au fost asociate cu supravietuire mai mica.

Cu toate ca CA125 poate fi un predictor slab pentru prognisticul pe termen lung, este de mare acuratete in indicarea progresiei tumorale.

HE-4

 In 1999,  gena  human epididymis secretory protein 4 (HE4) a fost gasita supraevaluata in cancerul ovarian(Schummer et al, 1999). Este exprimata in tesutul normal reproductiv si tractul respirator (Bingle et al,2002; Galgano et al,2006). Primul raport care mentiona de HE4 ca un potential biomarker al cancerului ovarian a fost publicat in 2003 (Hellstrom et al, 2003). Recent, Moore et al (2008,2009), a publicat o serie de articole care folosesc combinatia de CA-125, HE4 si statusul menopauzal, pentru predictia prezentei malignitatii tumorei ovariene.

HE-4 este un marker pentru detectia timpurie a carcinomului ovarian. Tesutul ovarian normal are productie minima de HE-4. Cand este combinat cu CA-125, HE-4 prezinta un nivel de sensibilitate crescut in cancerul ovarian (Moore et al, 2009).

Nivel crescut de HE-4 alaturi de nivel ridicat de CA-125 sugereaza cancer ovarian, insa un nivel crescut al CA-125,fara asocierea unui nivel inalt al HE-4 indica o conditie benigna.Valoarea ridicata a HE-4 si valoarea normala a CA125 sugereaza prezenta ori a cancerului ovarian, sau a altui tip cancer (endometrial).

Comparativ cu CA-125, HE4 este invers proportional cu varsta; intrucat CA125 este crescut la pacientele sanatoase in pre-menopauza (Bon et al,1996), HE4 tinde sa fie crescut la pacientele in postmenopauza (Moore et al, 2009;Andersen, 2010)

Este folosit ca marker in diferentierea femeilor cu cancer ovarian de cele cu conditie benigna ovariana. Asa cum Huhtinen et al (2009)mentiona, masurarea CA125 cat si a HE4,impreuna pot avea un interes particular in diferentierea endometriozei de cancerul ovarian, cancerul ovarian va determina cresterea CA125 si HE4, in timp ce endometrioza va cauza doar o marire a CA125. Aceasta ar putea fi explicatia pentru care HE4 da rezultate mai bune la femeile in premenopauza decat la cele in postmenopauza si vice versa pentru CA125.  Oricum, chiar si pentru femeile in premenopauza, HE4 si ROMA nu dau rezultate mai bune fata de CA 125.

Toate tumorile maligne exprima niveluri crescute de CA125 si HE4, insa cel mai mare nivel a fost observat lasubtipul seros.

Cu toate ca CA125, HE4,  si ROMA nu sunt in mod curent recomandate in screening, este interesant de observat performanta markerilor tumorali in stadii incipiente de boala.

ROMA

Algoritmul riscului de malignitate ovariana (ROMA) este un test seric calitativ, care combina rezultatele HE-4 EIA ,ARCHITECT CA-125 II si statusul menopauzei intr-un scor numeric.

ROMA este menit sa ajute la evaluarea situatiei in care o femeie aflata in premenopauza sau postmenopauza care se prezinta cu o masa ovariana anexata poate prezenta o probabilitate mare sau mica de detectare a malignitatii in timpul unei interventii chirurgicale.

ROMA este indicata pentru femeile care intrunesc urmatoarele criterii:

  • Varsta > 18 ani
  • Masa ovariana anexata prezenta pentru care interventia chirurgicala este planificata si care nu s-a adresat inca unui oncolog

ROMA trebuie interpretata in contextul unei evaluari clinice si imagistice independente. Testul nu este unul de screening si nu poate servi singular pentru diagnostic.

Pentru femeile la premenopauza:

Index predictiv = Predictive Index (PI) = -12.0 + 2.38*LN[HE4] + 0.0626*LN[CA 125]

Pentru femeile la postmenopauza:

Index predictiv(PI) = -8.09 + 1.04*LN[HE4] + 0.732*LN[CA 125]

ROMA este folosit pentru a stratifica femeile in grupuri de probabilitati pentru depistarea cancerului in situatia interventiei chirugicale. In scopul de a furniza un nivel de specificitate de 75%, o valoare >= 1.31 a fost folosita pentru femeile in premenopauza si o valoare de cel putin 2.77 pentru femeile in postmenopauza, care prezinta masa tumorala ovariana. Femeile ce obtin rezultate ROMA>aceste valori prezinta un risc crescut de depinstare a malignitatii in timpul interventiei chirurgicale.

HE4 EIA este o evaluare imunometrica enzimatica folosita la determinarea cantitativa a proteinei HE-4 in ser. ROMA poate fi folosit doar cu valoarea HE4-EIA obtinut din metoda manuala de determinare a HE-4,de la Fujirebio Diagnostics.

ARCHITECT CA-125 II este o evaluare imunologica in chemiluminiscenta pentru determinarea cantitativa a antigenului OC125, in serul uman si plasma in cadrul ARCHITECT i system.

ROMA poate fi folosit doar cu valoarea ARCHITECT CA 125 II obtinut din i2000SR.

HE-4 SI CA-125 sunt detectate in cantitate ridicata in serul femeilor cu cancer ovarian.Sensibilitatea HE-4 este comparabila cu cea a CA-125, insa HE-4 e mai putin crescuta la femeile cu afectiune non-maligna. Combinatia intre HE-4 si CA-125  este un marker de predictie a malignitatii de o mai mare acuratete decat fiecare marker luat in parte cu o sensibilitate de 76% si o specificitate de 95%.  HE-4  a fost in mod semnificativ crescut la pacientele cu cancer endometrial sau ovarian decat la pacientele cu endometrioze ovariene sau alte tipuri de endometrioze. Valoarea HE-4 consta in diferentierea cancerului ovarian de masele ovariene benigne.

Cancerul ovarian este a patra cauza ca frecventa de mortalitate prin cancer la femei la nivel mondial. Inca din 1988, examenul clinic, valoarea CA-125, ultrasonografia, impreuna cu examenul CT, IRM, PET-CT au reprezentat standardul in determinarea suspiciunii de malignitate a unei mase anexiale.

Limitarile procedurii:

ROMA utilizeaza valorile intre HE-4 EIA si ARCHITECT CA-125 II, care depind la randul lor de statusul pre/postmenopauza al pacientei. Statusul pre/postmenopauza trebuie sa se bazeze pe functia ovariana care reiese din evaluarea clinica si istoricul medical.

  • ROMA nu poate fi folosit ca un indicator absolut de prezenta sau absenta a unei afectiuni maligne
  • ROMA nu trebuie folosit ca un test de screening in cancer
  • ROMA a fost evaluat doar la femeile ce vor fi supuse interventiei chirugicale si este menita a fi folosita doar intr-o astfel de populatie
  • ROMA nu trebuie folosita fara o evaluare clinica independenta si nu trebuie sa fie menita de a determina daca o pacienta are sau nu indicatie operatorie. O probabilitate mica a testului ROMA in contextul unei evaluari initiale a riscului de cancer pozitiva, nu trebuie sa excluda luarea in evidenta intr-un serviciu de oncologie
  • ROMA nu a fost validat pentru urmatoarele grupuri
    • Femei tratate anteriar pentru afectiuni maligne
    • Femeile aflate in prezent sub tratament cu chimioterapice
    • Femeile insarcinate
    • Femeile a caror varsta < 16 ani